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文 | 同写意，作者丨青橘，编辑丨于靖
由Axsome Therapeutics开发的一款抗抑郁药物AXS-05，在去年收到了FDA的“死亡回函”后，其上市申请终于又在近期被FDA提上日程。
根据SEC披露的文件，几周前，Axsome收到FDA的提议，为AXS-05产品贴上标签。Axsome正在审查拟议的标签，并将回复FDA以确保最终的标签协议。这次FDA重启关于AXS-05用于治疗重度抑郁症NDA的建议标签，预示着这款审批推迟已久的药物，有望在短期内获批上市。
01 上市之路一波三折AXS-05或终成“重磅炸弹”
作为治疗重度抑郁症和其他中枢神经系统（CNS）疾病的口服N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，AXS-05由右美沙芬（DM）和安非他酮（BUP）组成。其中，右美沙芬是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，也被称为谷氨酸受体调节剂，由罗氏研发，1956年获批上市，曾被FDA誉为最安全的中枢镇咳药。由于该药能抑制大脑内的谷氨酸受体活性，因此具有抗抑郁的作用。
安非他酮由GSK研发，用于治疗抑郁症，可抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取。安非他酮曾于1985年上市，后因癫痫副作用被退市，几经波折后又重新上市。该药现在一般是作为辅助用药，增加抗抑郁治疗的效果。
Axsome通过独有的代谢抑制技术，将这两种老药一起制成复方制剂，同时，因为主要活性成分为成熟产品，所以药物安全性上的顾虑要小很多。据悉，AXS-05已取得了42项美国和国际专利，保护期至2034年。鉴于技术壁垒较高，如果疗效足够好，AXS-05有机会成为“重磅炸弹”药物。Evaluate Vantage预测，如果AXS-05在今年获批，那么在2026年其全球销售额将达到12亿美元。
在近期公布的AXS-05治疗重度抑郁症（MDD）的II期临床试验中，数据显示，与仅使用安非他酮治疗的中至重度MDD患者相比，使用AXS-05疗法的患者抑郁症状和诱导缓解得到快速、实质性和统计学显著意义的改善。此外，AXS-05疗法在治疗的第二周和之后的每个时间点内，患者缓解率都发生显著提高，而且耐受性良好。
事实上，AXS-05疗法已于2020年6月获得FDA授予的突破性药物资格（BTD），用于治疗MDD以及难治性抑郁症。然而在2021年8月，AXS-05在申请上市阶段收到了FDA的CRL，称在Axsome申请批准AXS-05治疗MDD的材料中发现了一些缺陷，导致有关标签的讨论停止，需Axsome进行整改后重新提交申报。消息一出，Axsome股价跌幅一度超50%。
此次FDA重启AXS-05治疗MDD的NDA审批流程后，Axsome股价一路走高。过去一个月涨幅超过56%，当前市值也达到15.81亿美元。
02 从繁荣到落寞转折的“绊脚石”是什么？
抑郁症属于一种常见的神经系统疾病。按照机制分类，神经系统疾病包括中枢神经系统（CNS）疾病、周围及植物神经系统疾病。其中，CNS疾病种类繁多——焦虑抑郁、精神错乱、成瘾等精神类疾病，阿尔茨海默病和帕金森症等神经退行性疾病，多动症、自闭症等神经发育性疾病都属于CNS疾病的范畴。
目前全球有近10亿人受到不同程度的精神健康问题影响，仅抑郁症患者就有3亿人。预测到2030年，抑郁症将在全球疾病总负担中排名首位。在中国，精神障碍患者数量也达到2.5亿人，总患病率高达17.5%，其背后潜藏着一个千亿级市场。
上世纪，抗精神病药物浪潮的兴起，让各大药厂相继成立了神经科学业务。但好景不长，由于CNS药物较高的研发风险，从临床I期到上市的成功率仅为8.4%，该领域的药物研发一度进入停滞阶段。许多制药公司已显著减少或停止针对CNS疾病的药物研发，如辉瑞、GSK、礼来等。
具体来说，CNS药物研发的难点，首先在于基础科学的缺失。很多CNS疾病的致病原因至今没有定论，药物只针对“症状”，难以从“根源”治疗。比如，在阿尔茨海默病领域，由于真正的致病机理尚未确定，其有限的获批药物只能缓解症状，无法从根本上阻止阿尔茨海默症的进展。
基础理论的薄弱，也造成了临床方案的设计较为困难，临床效果较难评测，以及缺乏跟疾病相关的生物标记物等。精神类疾病表征不够明显，有些甚至没有明显的器质病变，而病人自己汇报的感受往往过于主观，不够准确。这使得在临床诊断和效果评价上有很大难度。
此外，CNS药物的副作用明显，例如治疗抑郁症的药物，会引起高血压、自杀倾向等副作用。这也一定程度制约了临床研究的开展。
03 资本重新追捧CNS研发迎来爆发期
危机往往伴随着机遇。21世纪第一个十年，各国政府主导的资助又开始转向神经学领域。随着政策的倾斜，技术的进步，近两年来，CNS药物研发迎来了爆发期。
一批高质量的科技成果相继出现和转化、阿尔茨海默病和帕金森药物的临床进展，一下子刺激了美国CNS领域的发展，尤其是2020年帕金森重磅新药Kynmobi获得FDA批准上市，让业内为之沸腾。罗氏CEO曾表示：“21世纪的20年代，神经科学会像肿瘤学一样取得巨大进步。”
可以预期，从2020年开始的十年，有望是神经科学领域发展迅猛的十年。业内人士分析，2020年全球CNS药物的销售估计在860亿美元，到2026年这一数字将增长到1400亿美元。
巨大的效益下，CNS也在重回投资人和企业的视野。辉瑞为了快速重返CNS领域，曾在上个月以116亿美金溢价收购CNS头部玩家Biohaven；BMS也早于去年7月，以22亿美金收购了一款Tau蛋白抗体的阿尔茨海默症药物。
海外CNS药物开发的热情同样传递到国内。长期以来，国内市场上的抗抑郁、抗癫痫等精神性疾病药物几乎都是由跨国药企研发，本土药企的产品以仿制药为主。令人欣喜的是，近两年来不少本土企业避开拥挤的抗肿瘤药研发赛道，差异化布局精神神经领域创新药。
以抑郁症为例，据不完全统计，国内该领域已有12款1类创新药处于IND及之后阶段，涉及豪森药业、华海药业、信立泰、绿叶制药、石药集团、恩华药业等11家企业。其中，绿叶制药的LY03005为5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）三重再摄取抑制剂，其用于抑郁症的NDA预计于今年获批。此外，LY03005治疗广泛性焦虑障碍适应证已于2022年3月获批开展III期临床。
由于对疾病机制的认知有限，目前CNS领域药物开发依旧困难重重，相较其他药物，CNS药物研发失败率依然居高不下，药企仍需负重前行。
不过，高风险意味着高收益，目前无论是海外还是本土药企，行业面对的困难相近，基本处于同一起跑线。本土药企一旦在此赛道率先突围，那么就有机会做到全球第一，获得的收益将超乎想象。
参考资料：
1.Axsome Takes New Approach, Targets NMDA Receptors to Treat Depression；2.BioPharma Dive，Big pharma backed away from brain drugs. Is a return in sight?；3.Biohaven"s Manic Monday: FDA Accepts Migraine Treatment NDA, SCA Trial Disappoints；4.Frontiers，When Neuroscience Meets Pharmacology: A Neuropharmacology Literature Analysis.
