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文 | 氨基观察


(资料图片)

“在多特异性药物的引领下,制药行业将迎来第四次革命性浪潮”。

2020年,美国Raymond J. Deshaies教授在《Nature》杂志发表的论文中给出预测。

如今,第四次革命性浪潮已经开始袭来。

作为多特异性药物最重要的分支,多抗药物的研发便如火如荼。年初至今,全球双抗药物的获批数量爆炸式增长,已超过去十几年总和。

实际上,全球药企们早已不满足“脚踏两只船”,三抗、四抗研发早已在路上。

在海外,赛诺菲、强生、Harpoon等药企便领衔“海王计划”;国内方面,包括道尔生物、嘉和生物、百利药业在内的多家药企也是参与其中。

最有梦想的,或是百利药业。此前,百利药业董事长朱义接受媒体采访时便表示,已着手“五抗”研发。

那么,在制药行业第四次革命浪潮中,谁能真正做到以量取胜?

从单抗到五抗,兴起的“多抗大战”

在过去30年,抗体类药物彻底改变了疾病的治疗方式。目前,FDA已经批准超百款单抗类药物上市,治疗领域涵盖肿瘤、自身免疫疾病等。

不过,由于疾病本质上是复杂的,并且源于多种因素和介质,因此生物制药行业的目光,早已瞄向具有两种以上特异性的分子。

正如上文所说,仅在肿瘤治疗领域,双抗已彻底爆发,三抗、四抗等靶向目标更多的抗体类药物研发同样如火如荼。当前,全球已有超30款三特异性抗体候选分子在研。

当然,“海王”并非毫无目的去撒网。

相反,他们的目的非常明确,希望通过免疫治疗中的不同机制发挥作用,包括但不限于桥接免疫细胞桥接、协同激活/阻断免疫信号通路、增加肿瘤抗原选择性等。

在实际应用过程中,多抗类药物也的确能够实现1+1大于2的效果。

例如,传统的4-1BB单抗,因为目标靶点广泛存在于身体各组织中,难以平衡药物的安全性和疗效,导致难以成药。

而双抗技术的出现,改变了4-1BB靶点的命运。多抗能够通过增加一条手臂的方式,实现精准靶向特定肿瘤细胞,以减少毒性。

目前,围绕着4-1BB靶点多以双抗、多抗的方式研发。

基石药业/Numab、Crescendo/BioNtech布局了4-1BB的三抗,百利药业则布局了4-1BB的四抗。

当然了,不论是双抗还是三抗甚至四抗,都必须证明在现有治疗标准上,提供进一步改善的证据,要么更安全、要么更有效,或者使用更方便,这是创新的最基本要求。

回到当下的多抗研发浪潮来说,热闹之外也有挑战。

多抗的几条胳膊,不一定拧得动单抗的一条大腿

堆积抗体的数量和临床获益之间,并不能画上等号。在实际临床中,研发最为热门的“双抗”领域,翻车的例子并不算少。

例如,艾伯维开发的一款靶向IL-17和TNF-ɑ的ABT-122双抗,用来治疗类风湿性关节炎。

在初期临床中,这款药物展示出了有效性和安全性,一度被视为是药王修美乐的继任者。不过在后期临床中,ABT-122并没能展现出优于阿达木单抗的实力。

这也并非个例。在肿瘤领域,最为人熟知的双抗翻车案例,或是德国默克研发的PD-L1/TGFβ双抗。

理论上,通过阻断PD-L1和TGF-β两条信号通路,既能解除免疫抑制,又能增强机体免疫杀伤能力,可谓强强结合。但在实际临床中,M7824的临床试验四连败,无法战胜K药单药。

这也不难理解。对于一些还未成药的靶点来说,我们对其单作用机制并不完全了解,更不用说两个靶点之间的碰撞会产生何种化学反应。

对于多抗类药物研发来说,最大的好处在于,目前已经有足够多的选择。正如上文所说,仅获批的单抗类药物已经超过100多种。基于清晰的机制,不同的排列组合,或许能够带来更好的效果。

但这也将是多抗类药物的挑战。如何确定靶点与受体结合的顺序、不同受体的比率要控制在多少、靶点之间的亲和力要如何选择、怎么控制毒性等,都没有标准模板,这需要药企们用时间去探索。

不仅是疗效层面,安全性方面多抗也不一定就能够保证,因为同时针对多个靶点,或许会激发意想不到的毒副作用。例如,高度刺激免疫系统可能引发细胞因子释放综合征。

在双抗的开发中,安全性问题便屡见不鲜,三抗、四抗的研发之路必然会更加艰难。

再生元的研究人员就曾表示,虽然人们对三抗越来越感兴趣,但是鸡尾酒联合疗法可能会达到类似或者更好的效果。

“盲盒”式药物研发之外,产业化也是挑战

多抗药物的挑战不仅在于研发环节,更在于产业化难度较大。即便前期的设计完成后,后期多抗生产、制造仍然是个麻烦事。

例如,多抗药物的产能放大就是一个难题。多抗具有灵活的结构异构体和潜在的聚集分子,温度等多个因素之间的相互作用,都会影响到多抗分子空间折叠和分子整体稳定性。

由于极高的可变性,任何一个不可预见的因素,都可能会使得多抗扩大规模化生产遭遇挑战。

就像在一张纸上画出两个分子,并把它们正确组装很容易,但在制造过程中这些多抗分子可能会聚集、沉淀、表达不好等各种原因而分崩离析。

正因此,一些研究人员认为,制造能力将会是限制某些药企在多抗领域大展拳脚的核心因素。

另一个关键挑战,则是如何生产有限或可忽略的副产物和杂质的高质量多特异性抗体。

在双抗药物制备过程中,由于两个原始抗体的重链、轻链之间的错配,会产生难以分离的杂质,从而到导致药物开发及纯化变得异常困难。在三抗和四抗等药物的研发中,将会面临更大挑战。

所以,药企需要不断改进表达和纯化方法,以在获得高产量的同时,产生最少数量的不需要的物种,并简化生产方法。

但与传统的单特异性抗体相比,我们对多抗治疗药物的开发特性知之甚少。因此,虽然多抗研发火热,但距离真正成功,仍然有很长的路要走。

当然了,如果谁能率先解决这些难题,无疑能够抢跑制药行业第四次革命浪潮。

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