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文｜氨基观察，作者｜蔡九
(资料图)
一滴血，就可以筛查多种癌症，还能准确追溯到癌症部位。你想想，这是多么爆炸性的完美产品？
去年，“女版乔布斯”伊丽莎白·霍姆斯就靠“滴血验癌”的噱头，攒了一个惊天骗局。尽管这为泛癌种早筛行业蒙上一层阴影，但并不能改变，“滴血验癌”早已从概念落地的事实。
海外巨头Grail的泛癌种早筛产品Galleri，可以筛查近50种癌症。虽然性能还不够完美，但Galleri的商业化之旅已经开挂。
今年一季报，Grail母公司因美纳预计，Galleri全年销售额将达7000万-9000万美元。在没有医保支持的情况下，第一个商业化完整年度Galleri便能取得如此成绩，已然非常不错。若其销售额持续增长，大概率将引爆泛癌种早筛投资热潮。
实际上，国内泛癌种早筛产品的战火已经越烧越旺。Frost&Sullivan预测，2030年国内早筛市场规模将达200亿，其中泛癌种筛查市场或占据C位。
近一个月内，和瑞基因、世和基因、燃石医学、翱锐生物等多家公司公布泛癌种早筛产品的进展。
新一轮早筛竞赛拉开序幕，究竟鹿死谁手？
筛查数量从4到100+，产品定位与技术之战
虽然都号称是“泛癌种早筛产品”，但各家公司的产品却不尽相同。
就拿筛查范围来说，不同产品之间便差别巨大。如下图所示，翱锐生物的“消为安”筛查癌种为5项；而思勤医疗的思康宁，则号称可以检测100多项癌种。
既然是泛癌种早筛产品，理论上自然是筛查的癌种越多越好。
当前，Grail的产品Galleri可以检测的癌症数量达50余种，其中超过45种癌症没有有效检测手段可用。满足临床未满足需求，正是Galleri的定位，也是其商业化顺利的基础。
不过，早筛企业在追求理想的同时，也要考虑现实。
大部分肿瘤都属于罕见病，对健康人群来说筛查意义可能没有那么大。我国发病率最高的前十大肿瘤占所有肿瘤发病率的近90%。
并且，随着检测癌种数量的增加，所需的资金与时间成本也将会随之增加。例如，思勤医疗的思康宁检测需要15个工作日，还有一款检测12个癌种的产品思康永，则只需5个工作日。
除了这些成本因素需要考虑，技术能力对早筛企业更是一大考验。
相比于单癌种早筛，泛癌种早筛面临的受试者情况更为复杂多样，不仅需要更灵敏的生物标志物，更需要大规模的肿瘤样本库和更强大的数据分析能力。
企业如果不具备这样的技术能力积累，很难做到更多数量的癌种筛查。翱锐生物便表示，“消为安”产品的发布，将为继续开发范围更广的泛癌种早筛技术积累数据和经验。
在成本和技术等多维度限制之下，如何寻找一个泛癌种早筛产品的平衡之道非常关键，由此延伸出产品定位问题。
目前看，国内不少企业的产品筛查数量为5-7种，主要覆盖肺癌、肠癌、肝癌、胃癌等中国人群高发癌症。你也可以理解为，相比广义的“泛癌种早筛”，这些产品都是“最适合中国人的泛癌种早筛产品”。
当然，不管检测癌种的数量如何，一款产品要想成功商业化，必须要靠产品性能说话。
灵敏度、特异性、组织溯源度，早筛三大指标的较量
泛癌种早筛产品的性能指标，无非特异性、敏感度及组织溯源度这三点。
所谓特异性，就是在所有健康人群中，检出阴性患者的能力；灵敏度则是找出阳性患者的能力，灵敏度数值越低，意味着产品的检出能力越差；组织溯源准确性不难理解，即找到癌症信号的来源。
既要保证检出率，又要保证排除健康人群，还要提供组织溯源的信息，泛癌种早筛产品面临的挑战不小。
这一点，我们可以参考Grail的产品表现。根据去年6月份披露的研究数据，Galleri特异性为99.5%，灵敏度为51.5%，组织溯源准确性为88.7%。
虽然阴性排除能力和组织溯源能力都不差，但Galleri的检出率并不出色：
每100个真正患病的人当中，能够找出来的患者只有51.5个。实际上，Galleri更早期的效果则更差，各人群一期肿瘤的灵敏度均不超过20%。
看到这里，你可能会说：就这？
尤其对比国内数据，Galleri似乎只有被吊打的份儿。如下图所示，国内泛癌种早筛产品，在保证足够高的特异性和组织溯源度的同时，灵敏度基本均不低于80%。
这又是为什么呢？最核心的原因在于，国内泛癌种产品检测癌种数量少。
正如前文所说，泛癌种早筛产品面临的受试者情况复杂多样，将多个癌种同时检测时，会对整体检出率的要求更高。因此，Galleri的灵敏度看上去会更差。
另一原因则在于，大部分国内企业的数据，尚未经过大规模、前瞻性的队列验证，属于早期数据。通常而言，早筛技术的成熟应用应满足三大条件:
第一，构建一个可靠的底层通用试验技术平台，为后续临床打下基础；
第二，通过回顾性研究，在肿瘤确诊人群中去寻找与肿瘤早筛早诊相关的生物标志物，构建出早筛早诊的产品模型；
第三，经过大规模、前瞻性的队列验证，也就是在真实世界中，检验产品的表现。
目前，Galleri的数据是基于前瞻性队列研究得出，而国内大部分泛癌种早筛产品仅走过了实验技术平台的构建阶段，真正开展前瞻性临床研究的还不多。换句话说，后续产品能否继续保持优异表现，仍有待验证。
PPV值和NPV值，决定商业化前景的关键
除了上述三大指标，癌症早筛产品还有两个必不可少的关注指标：PPV值和NPV值。
特异性和灵敏度，衡量的是能不能把患病人群找出来，把健康人群排除在外，但筛查结果还存在两种情况：
结果阳性的，并不是所有人都患病，存在假阳性率问题；阴性的也并不是所有人都是健康人群，存在假阴性率问题。PPV值和NPV值也由此而来。
PPV（阳性预测值）是指在所有检测为阳性的人群中，真正患癌人数的比例，简单来说，就是“真阳性率”；PPV值低，意味着假阳性人数多，容易造成健康受试者不必要的恐慌情绪，以及后期额外的诊疗和费用支出。
NPV（阴性预测值）是指在所有检测为阴性的人群中，真正健康人数的比例，也就是“真阴性率”。NPV值低，则意味着假阴性人数多，造成侥幸检测为阴性的癌症患者耽误诊疗，甚至错过最佳治疗时机。
由于现有技术很难做到两全齐美，所以不同定位的产品，只能追求不同的NPV值和PPV值。
如果是针对全民筛查类产品，更偏向于提高NPV值。因为筛查类产品的目的，更偏重于让健康个体“放心”。
诺辉健康的结直肠癌早筛产品常卫清便是如此。在尽可能提高NPV值（99.6%）的同时，常卫清还会附赠阳性检查报销费用，以减轻消费者负担，提高产品的可及性。
NPV值也是燃石医学所追求的，其目标NPV值为99.6%，PPV值则是32%。这与Grail截然相反。
在Grail眼中，决定其产品商业化前景的金标准是PPV值。因此，Grail一直在想办法提高PPV值。具体可参考《“真阳性率”才是胜出关键，揭秘肿瘤早筛之王Grail看中的金标准》
这是因为，如果是针对诊断类的产品，则更需要追求PPV值。对Galleri等诊断产品来说，误诊事件的发生，将直接影响医生及受检人群的信任度，从而影响商业化前景。
由此不难发现，在灵敏度、特异性、组织溯源度之外，PPV值或NPV值是观察早筛产品能否成功商业化的另一关键。但目前国内公布PPV值或NPV值数据的泛癌种产品较少。具体情况如何，仍需继续跟踪观察。
总结
肿瘤早筛早诊的意义不言而喻，泛癌种产品的市场前景也极富想象力。
不过，泛癌种早筛产品的“解题思路”并非一成不变，只能追求大而全。毕竟，不是每个人都像Grail一样，有一个好爸爸因美纳的支持，可以“肆无忌惮”往前冲。
如何选择合适的癌种，在提升检测性能带来的边际利益，与耗费的边际成本之间进行权衡，最终找到最优解，是所有早筛企业都要深思熟虑的问题。
最终谁能脱颖而出？静待时间给我们答案。
